PICTURE研究证实，吡咯替尼联合卡培他滨在曲妥珠单抗原发性耐药患者中取得卓越疗效。
由复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授牵头的PICTURE研究评估了吡咯替尼联合卡培他滨治疗曲妥珠单抗原发性耐药HER2阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性。2023年8月10日，该研究全文发表于在《BMC Medicine》（影响因子：9.3）[1]。结果显示，总人群的中位PFS为11.8个月，其中49例是曲妥珠单抗（新）辅助治疗后12个月以内进展的患者，中位无进展生存期（PFS）高达17.8个月，接近CLEOPATRA研究双靶方案在晚期一线治疗的中位PFS。该研究是首个针对曲妥珠单抗原发性耐药HER2阳性晚期乳腺癌患者取得成功的临床试验，不仅证实了吡咯替尼联合卡培他滨在这类患者的显著获益，同时也为含吡咯替尼的晚期一线方案实现曲妥珠单抗耐药和敏感人群的全覆盖提供了有力循证。
HER2阳性乳腺癌是一种预后较差的侵袭性乳腺癌亚型，约占全部乳腺癌的15%-20%[2]。曲妥珠单抗的问世显著改善了这类患者的生存结局，然而在接受曲妥珠单抗治疗的患者中，14%-31%的早期乳腺癌和几乎全部晚期乳腺癌会对曲妥珠单抗产生原发性或继发性耐药[3-9]，其中原发性耐药患者无法从曲妥珠单抗再挑战中继续获益[10]，因此需要更有效的抗HER2治疗方案。
曲妥珠单抗原发性耐药的定义来源于临床试验，区分原发性耐药和继发性耐药的cutoff值在不同的临床试验中并不完全一致，其在临床实践的应用价值有待进一步验证。既往针对曲妥珠单抗原发性耐药的HER2阳性晚期乳腺癌患者，mTOR抑制剂、TKI、PI3K抑制剂或PD-1抑制剂联合或不联合化疗的探索性研究均未能取得显著成果。Ⅲ期LUX-Breast 1研究显示，阿法替尼联合长春瑞滨治疗曲妥珠单抗原发性耐药的中位PFS为5.5个月[11]；Ⅲ期BOLERO-3研究中，依维莫司联合曲妥珠单抗和长春瑞滨治疗的中位PFS为7.0个月[12]；这些PFS结果明显短于相似二线治疗环境的其他临床研究结果，表明曲妥珠单抗原发性耐药的患者可能更具侵袭性。
研究表明，泛HER TKI可以通过靶向其他受体（EGFR）阻碍肿瘤进展，并且这些受体随曲妥珠单抗暴露而增加[13]，这提示泛HER TKI或能克服曲妥珠单抗原发性耐药。吡咯替尼是一种不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，可靶向作用于EGFR、HER2和HER4。Ⅲ期PHOEBE研究证实，在曲妥珠单抗和紫杉醇治疗进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，吡咯替尼联合卡培他滨的疗效显著优于Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>LApatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼联合卡培他滨。PICTURE研究旨在进一步评估吡咯替尼联合卡培他滨在曲妥珠单抗原发性耐药的HER2阳性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。
PICTURE是一项由研究者发起、单臂、Ⅱ期临床研究，在中国的16家医疗机构进行。入组标准为：1）18-70岁的女性；2）经病理学证实HER2阳性（IHC3+或ISH2+）局部晚期或转移性乳腺癌；3）曲妥珠单抗原发性耐药；4）ECOG PS评分0或1；5）已知激素受体（HR）状态，预期寿命≥3个月；6）根据RECIST v1.1，至少存在1处可测量病灶；具备充足的骨髓（中性粒细胞计数≥1.5×109/L；血小板计数≥100×109/L；血红蛋白≥90 g/L）、肝[总胆红素≤1.5×正常上限（ULN）；丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶≤3×ULN（对于肝转移患者≤5×ULN）]、肾（肌酐≤1.5×ULN；肌酐清除率≥50mL/min）和心脏（左室射血分数≥50%；Fridericia公式校正QT间期<480ms）功能。
研究中曲妥珠单抗原发性耐药的定义与LUX-Breast 1研究中保持一致：在曲妥珠单抗（新）辅助治疗期间（亚组A），或完成曲妥珠单抗（新）辅助治疗后12个月内发生进展（亚组B，治疗时长≥9周），或在晚期背景下开始曲妥珠单抗治疗后6个月内出现疾病进展（亚组C，治疗时长≥6周）。
入组患者口服吡咯替尼（400mg/d，qd）及卡培他滨（1000mg/m2，bid，d1-14），持续治疗至疾病进展或无法耐受毒性。主要研究终点为PFS，次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）以及安全性。
1. 基线特征
2019年6月20日至2021年9月19日，共纳入100例患者。65.0%的患者为HR阴性，94.0%患有转移性疾病，66.0%为内脏转移，21.0%既往接受过帕妥珠单抗。截至2022年8月31日，中位随访时间为20.1个月，中位治疗持续时间为9.3个月，26例患者仍在接受治疗。
2. 疗效
截至2022年8月31日，共报告66个PFS事件。总人群的中位PFS为11.8个月（95%CI 8.4-15.1）。共发生25例死亡事件，中位OS未达到（95%CI 29.0-未达到），1年OS率为86.6%。
图1. 总人群的PFS
进一步分析显示，亚组A（n=21）的中位PFS为8.2个月（95%CI，3.0-20.7），亚组B（n=49）中为17.8个月（95%CI，13.8-未达到），亚组C（n=30）中为5.6个月（95% CI，4.1-6.9）。不同HR状态亚组未发现中位PFS存在显著差异（HR阳性：9.7个月，HR阴性：12.3个月；HR=0.926；P=0.765）。
图2. 亚组PFS
7例患者达到CR（全部来自亚组B），63例患者为PR。确认的ORR为70.0%，亚组B的ORR显著高于亚组A和C，中位缓解持续时间为13.8个月。DCR为87.0%。
3. 靶病灶的最佳变化百分比的瀑布图
3. 安全性
安全性方面，不良反应谱与吡咯替尼既往研究相似。最常见的不良反应为腹泻，≥3级腹泻发生率为24%，未发生4级腹泻。未发生导致停药的不良反应，无治疗相关死亡发生。
PICTURE研究是目前首个针对曲妥珠单抗原发性耐药患者取得阳性结果的临床试验，中位PFS为11.8个月，显著超过预设8个月的假设，达到了主要终点，填补了这类患者临床用药的循证空白。
EMILIA研究显示，在既往接受曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，T-DM1相比Lapatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼联合卡培他滨显著改善中位PFS（9.6个月 vs. 6.4个月；HR=0.65；P<0.001）和中位OS（30.9个月 vs. 25.1个月；HR=0.68；P<0.001）[14]。基于Ⅲ期DESTINY-Breast03研究的惊人结果，T-DXd战胜T-DM1（中位PFS：28.8个月 vs. 6.8个月；HR=0.33；P<0.0001）成为了新的二线治疗标准[15]。这两项研究都纳入了部分曲妥珠单抗原发性耐药患者（晚期疾病背景），但具体数量以及T-DXd和T-DM1的相应疗效尚不明确。虽然全世界都因T-DXd的出现而欢欣鼓舞，但曲妥珠单抗原发性耐药人群仍需要关注。
在既往针对患者的临床研究中，关于曲妥珠单抗原发性耐药的定义并不统一，导致跨临床的间接比较较为困难。在Ⅲ期LUX-Breast 1研究中，阿法替尼联合长春瑞滨的ORR和中位PFS分别为46.1%和5.5个月[11]；而PICTURE研究中使用的曲妥珠单抗原发性耐药的定义与LUX-Breast 1基本一致，ORR和中位PFS分别为70.0％和11.8个月，横向比较而言，相比现有前瞻性研究或回顾性亚组针对曲妥珠单抗原发性耐药患者的研究结果，PICTURE研究的中位PFS在数值上最高，进一步夯实吡咯替尼在曲妥珠单抗原发性耐药人群的治疗地位。
值得一提的是，PICTURE研究的亚组B即完成曲妥珠单抗（新）辅助治疗后12个月内发生进展的患者，其中位PFS长达17.8个月，在数值上接近CLEOPATRA研究双靶组的中位PFS[8]。在这一亚组中，吡咯替尼的使用可视为晚期一线治疗，这一显著获益提示在曲妥珠单抗原发性耐药患者中吡咯替尼前线应用的必要性。在Ⅲ期PHILA研究中，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛用于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的PFS长达24.3个月[16]。从入组人群特点来看，其纳入的患者全部为曲妥珠单抗治疗敏感人群，包括既往未接受过曲妥珠单抗治疗的患者，或者在（新）辅助治疗阶段接受曲妥珠单抗治疗结束12个月以后进展的患者。由此可见，PHILA与PICTURE研究形成互补，不管是针对曲妥珠单抗治疗敏感还是耐药患者，以吡咯替尼为基础的治疗方案均能作为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗选择。
基于吡咯替尼已有的循证依据，支持吡咯替尼方案对曲妥珠单抗耐药和敏感的HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的全覆盖。目前，《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022年版）》（ⅠB级推荐）和《中国抗癌协会诊治指南与规范（2022年精要版）》（“考虑”方案）均将吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛方案纳入HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗推荐。《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》将吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛方案作为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的Ⅰ级推荐（2A），而曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类方案的证据级别由1A调整为1B类[17-19]。国内三大权威指南的推荐是对吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛方案的高度认可，吡咯替尼方案将为HER2阳性晚期乳腺癌提供一线治疗的强效新选择。
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